Ruolo di TERT nella malattia di Alzheimer e nelle Tauopatie
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 07 febbraio 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La proteina TERT (telomerase reverse transcriptase, quella umana h-TERT) è una subunità catalitica del’enzima telomerasi che, insieme con la TERC (telomerase RNA component), costituisce l’unità più importante del complesso della telomerasi. Le telomerasi sono parte di uno specifico sottogruppo di DNA polimerasi RNA-dipendenti ed agiscono determinando l’allungamento dei telomeri[1], promuovendone il mantenimento e consentendo la proliferazione cellulare sostenuta. In quanto la TERT umana è la componente limitante l’attività del complesso della telomerasi, il suo ruolo è ricondotto alle funzioni del complesso. L’azione della telomerasi consente alle cellule senescenti, che diventerebbero post-mitotiche andando in morte cellulare programmata (apoptosi), di superare il limite massimo delle divisioni cellulari (limite di Hayflick) sfuggendo alla morte, e magari replicarsi illimitatamente, come nel caso delle cellule neoplastiche.
La sindrome del grido di gatto (cri du chat), così detta dal pianto lamentoso che assomiglia ad un miagolio dei bambini che ne sono affetti, è una rara e grave malattia genetica malformativa, descritta per la prima volta nel 1963 dal medico francese Jerome Lejeune ed attribuita alla delezione distale del cromosoma 5p. In quella regione cromosomica è localizzato il gene h-TERT, la cui delezione, riscontrata in uno studio ormai classico in tutti i casi di cri du chat esaminati, sembra responsabile del fenotipo della sindrome[2].
Tanto premesso per introdurre la proteina TERT, veniamo ai lavori sperimentali più recenti che stanno rivelando aspetti fisiologici di questa molecola del tutto nuovi. Numerosi studi, condotti in vitro e in vivo, hanno dimostrato la partecipazioni a funzioni diverse e distanti dall’allungamento delle estremità cromosomiche. In particolare, in differenti sistemi cellulari, TERT ha mostrato la capacità di interagire con i mitocondri, determinando effetti protettivi sulle cellule stesse.
Gabriele
Saretzki, con Alison Spilsbury ed altri due colleghi della Newcaste University,
si è chiesto se la polimerasi sia realmente espressa nel cervello umano adulto
e svolga un ruolo protettivo nei confronti del danno ossidativo e della
patologia neurodegenerativa correlata. Il risultato dello studio ha confermato
l’ipotesi, fornendo elementi di notevole interesse (Spilsbury A., et al. The Role of Telomerase Protein TERT in Alzheimer’s Disease and in
Tau-Related Pathology In Vitro. The Journal of Neuroscience 35 (4): 1659-1674, 2015).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Newcastle University Institute for Ageing, Campus for
Ageing and Vitality, Institute for Cell and Molecular Neuroscience, and
Institute of Neuroscience, Newcastle University, Newcastle upon Tyne (Regno
Unito).
La proteina TERT (da telomerase reverse transcriptase) ha una varietà di funzioni, secondo quanto è stato dimostrato da numerosi esperimenti condotti in vivo e in vitro, che hanno documentato la distinzione di queste attività dal suo ruolo canonico nell’estensione del telomero. È stato dimostrato, in differenti sistemi cellulari, che la proteina TERT svolge un ruolo protettivo attraverso la sua interazione con i mitocondri. L’identificazione di TERT nei neuroni dei roditori[3] ha suggerito la possibilità di una presenza estesa nella filogenesi a tutti i mammiferi con conservazione del suo ruolo fisiologico.
Alison Spilsbury, Gabriele Saretzki e colleghi hanno ipotizzato una funzione protettiva di TERT nel cervello umano in età adulta. Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno indagato l’espressione di TERT a vari stadi patologici della malattia di Alzheimer (Braak Stages I-VI) in situ, e la capacità di TERT di proteggere dal danno ossidativo in un modello in vitro della patologia della proteina tau.
I dati emersi dalla sperimentazione hanno rivelato le sedi di espressione di TERT. La proteina è espressa in vitro nei neuroni e nelle cellule della microglia del topo; in vivo è risultata espressa nel citoplasma di neuroni ippocampali umani maturi e nella microglia attivata, ma è assente nelle cellule gliali astrocitarie. Un fatto che ha immediatamente attratto l’attenzione dei ricercatori è che i neuroni dell’ippocampo, nei quali era stata accertata e dimostrata l’espressione della proteina TERT, non contenevano tau iperfosforilata, ossia patologica. La verifica di questo rilievo ha portato i ricercatori a riscontrare che, per converso, le cellule nervose cerebrali che esprimevano alti livelli di proteina tau patologicamente iperfosforilata, non sembravano esprimere la proteina TERT. Riportando questi rilievi alla patologia, si deduce che nei neuroni interessati dal processo patologico in corso di tauopatie la proteina TERT è assente.
L’indagine sui neuroni dell’ippocampo di pazienti affetti da malattia di Alzheimer (Stadio VI di Braak) ha consentito di rilevare che TERT era co-localizzata con i mitocondri. Lo stesso rilievo è stato ottenuto in colture in vitro di neuroni sottoposti a condizioni di stress ossidativo: co-localizzazione di mitocondri e TERT.
Il complesso dei dati emersi dalla sperimentazione in vitro, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura del testo integrale del lavoro originale, suggerisce che l’assenza di TERT accresce lo sviluppo, indotto dalle forme patologiche della proteina tau, di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e danno ossidativo nei neuroni.
In conclusione, tutto quanto è emerso da questo studio indica che la proteina TERT persiste nel cervello umano adulto, dove con ogni probabilità svolge un ruolo protettivo nei confronti della patologia della proteina tau.
A nostro avviso, gli esiti di questo lavoro dovrebbero costituire un incentivo per il prosieguo degli studi su questa macromolecola che, come è facile prevedere, può ancora avere in serbo importanti sorprese.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la collaborazione nella stesura del testo e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).
[1] I cromosomi umani terminano con telomeri costituiti da sequenze ripetute di TTAGGG e proteine associate. I telomeri sono essenziali per la stabilità e l’integrità genomica e sono sintetizzati grazie all’enzima ribonucleoproteico telomerasi.
[2] Anju Zhang et al., Deletion of the Telomerase
Reverse Transcriptase Gene and Haploinsufficiency of Telomere Maintenance in
Cri du Chat Syndrome. American Journal of
Human Genetics 72 (4): 940-948,
2003.
[3] Nel topo il gene ha sede sul cromosoma 13, anziché 5 come nell’uomo.